头颈部肿瘤的病理分型主要为鳞癌，好发于口腔、口咽和喉部。2020年全球癌症统计分析报告显示：头颈部肿瘤（包括口腔癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、唇癌）的新发病例约75万，新增死亡病例约36万1。由于其病变部位隐蔽，而且缺乏特异性症状，早期难以发现，70%以上的患者在确诊时其病变已属于局部晚期2。根据2020年CSCO头颈肿瘤指南3，同步放化疗是不可手术的局晚期头颈部肿瘤的标准治疗方案，但疗效有限。
表皮生长因子受体(EGFR)是头颈鳞癌肿瘤微环境中的重要细胞因子，在头颈鳞癌中EGFR表达比例较高（80%-100%）。靶向治疗药物EGFR单克隆抗体，可通过靶向结合EGFR，阻断其下游的一系列信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的目的4-6。目前国内有两种抗EGFR单抗，尼妥珠单抗和西妥昔单抗。近年来，以西妥昔单抗为代表的抗EGFR单抗在头颈部鳞癌治疗方面取得了突破。而尼妥珠单抗为高度人源化的抗EGFR单抗，人源化程度高达95%（vs西妥昔单抗70%），因而具有更好的安全性。
鉴于此，来自新加坡和泰国的两国学者进行此项II期临床试验，以进一步评估尼妥珠单抗联合放化疗治疗局晚期头颈部鳞癌的疗效及安全性7。该研究于2021年5月发表在《Head Neck》杂志上。
该研究采用simon二阶段的研究设计，于2008年5月~2012年12月共纳入了37例局晚期头颈鳞癌患者（III/IV期 HNSCC）。这些患者接受3个治疗周期的顺铂（100mg/m2，Q3W）及8周的尼妥珠单抗（200mg/周，QW）和同步放疗治疗。主要研究终点为最佳总体缓解率（BOR），次要终点为无进展生存期（PFS）。中位随访时间为105.1个月(95%CI 81.9-115.5)。研究设计如图1。
关于样本量估算：采用simon二阶段的研究设计。设定双侧α值 5%，检验效能 80%。假设常规治疗的ORR为50%，预计加用尼妥珠单抗后能达到70%，共需入组37例。第一阶段入组23例，至少13例达到 CR/PR，即可进入第二阶段，第二阶段入组14例，全部患者中24例或者24例以上达到CR/PR，即视为试验成功，可进行进一步研究。
-
患者基线特征71w帝国网站管理系统
71w帝国网站管理系统
新加坡有32例（86%）患者入组，泰国有5例（14%）患者入组。37例患者的平均年龄为55.3岁，中位年龄57岁。其中男性占89%，ECOG PS评分为0-1。肿瘤部位：口咽癌17例、下咽癌10例、喉癌7例、口腔癌2例、其他（右侧上颌肿物）1例。总体分期IVA / IVB 期患者占92%。
近期疗效评估结果表明，尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局晚期头颈部鳞癌的最佳总体缓解率高达86%（图2）。
生存分析结果表明：尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局晚期头颈部鳞癌的中位PFS、中位OS分别为 17.5个月和63.5个月，3年PFS率和3年OS率分别为40.4%和61.2%。与非口咽癌相比，口咽癌患者具有更长的PFS和OS（3年PFS率 62.5% vs. 22.0%；3年OS率：81.3% vs. 42.2%）。见图3。
治疗相关不良反应主要有乏力、放射性皮炎、口干、吞咽困难、粘膜炎、恶心等。中性粒细胞减少、粘膜炎、吞咽困难和呕吐，均经对症治疗后消失。仅有3例（8%）患者发生了以EGFR单抗为典型的轻度（1级）痤疮样皮疹。观察到的不良事件的频率和类型与既往标准放化疗相似。
在治疗过程中，有19%的患者发生了顺铂用药减量（血液问题是顺铂减量的最常见原因），而没有患者发生尼妥珠单抗用药减量。另外，除1例患者在同步放化疗治疗中过早死亡外（严重脓毒症），其余患者均完成了放疗。
尼妥珠单抗联合以顺铂为基础的标准放化疗治疗局晚期头颈部鳞癌具有较好的耐受性、安全性，同时还能达到较高的客观缓解率。尼妥珠单抗在局晚期头颈部肿瘤方面的治疗值得进一步研究（包括以尼妥珠单抗联合其他治疗策略的研究）。最后Ang MK等还强调：尼妥珠单抗联合同步放化疗对比同步放化疗作新辅助治疗头颈部肿瘤的III期临床研究即将结束并进入了分析阶段。
然而，该研究也有一些不足，如：研究中心未对所有口咽癌患者进行常规p16检测，因此无法确定p16阳性口咽癌在研究人群中的比例；其二，该研究为单臂研究，未设置对照组，证据等级相对随机对照研究来说较低；其三，患者人群存在较大的异质性（不同国家，不同病灶部位）。
参考文献
71w帝国网站管理系统
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4. doi: 10.3322/caac.21660. Epub ahead of print. PMID: 33538338.71w帝国网站管理系统
71w帝国网站管理系统
[2] 王孝深，胡超苏.抗EGFR单抗类靶向药物在头颈部鳞癌综合治疗中的应用. 中国癌症杂志.2017,28(12):881-887.71w帝国网站管理系统
71w帝国网站管理系统
[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.头颈部肿瘤诊疗指南2020[M]. 北京：人民卫生出版社.202071w帝国网站管理系统
71w帝国网站管理系统
[4] Sheikh Ali MA, Gunduz M, Nagatsuka H, et al. Expression and mutation analysis of epidermal growth factor receptor in head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Sci. 2008;99(8):1589-1594. doi:10.1111/j.1349-7006.2008.00861.x71w帝国网站管理系统
71w帝国网站管理系统
[5] Xu MJ, Johnson DE, Grandis JR. EGFR-targeted therapies in the post-genomic era. Cancer Metastasis Rev. 2017;36(3):463-473. doi:10.1007/s10555-017-9687-871w帝国网站管理系统
71w帝国网站管理系统
[6] Loeffler-Ragg J, Schwentner I, Sprinzl GM, et al. EGFR inhibition as a therapy for head and neck squamous cell carcinoma. Expert Opin Investig Drugs. 2008;17(10):1517-1531. doi:10.1517/13543784.17.10.1517 71w帝国网站管理系统
71w帝国网站管理系统
[7] Ang MK, Montoya JE, Tharavichitkul E, et al. Phase II study of nimotuzumab (TheraCim-hR3) concurrent with cisplatin/radiotherapy in patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Head Neck. 2021 May;43(5):1641-1651. doi: 10.1002/hed.26635. Epub 2021 Feb 5. PMID: 33547683.71w帝国网站管理系统
